Рак шейки матки (РШМ) из года в год занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований у женского населения. Например, в 2024 г. в России зарегистрировано 129,4 случая на 100 тысяч населения. Однако течение не является быстрым: в 98% случаев раку цервикальной зоны предшествуют многолетние интраэпителиальные поражения шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Правильно подобранные диагностическая тактика и направление терапии позволили бы существенно уменьшить потери от цервикального канцерогенеза.

Ведущим направлением в диагностике является изучение иммунологических и апоптотических изменений. Согласно литературным данным, влияние на процессы программированной клеточной гибели считается одним из основных этапов реализации онкопотенциала ВПЧ. Процесс апоптоза – это нормальная физиологическая реакция клетки на воздействие различных раздражителей: 

• инфекционных процессов;

• повреждений;

• терапии.

Эти воздействия вызывают необратимые повреждения структур ДНК. Известно, что именно устойчивость к программированным механизмам рассматривается как одна из характеристик атипичных клеток. Этим обусловлена повышенная выживаемость именно раковых клеток.

Регуляция и активация апоптоза происходят через активацию митохондриального цитохрома С и его последующее высвобождение по внутреннему или внешнему пути. Финальными точками являются каспаза 3 или каспаза 9. Возможно, именно эти соединения – реперные точки для программированной клеточной гибели.

ИССЛЕДОВАНИЕ

В лечебно-профилактических учреждениях амбулаторно-поликлинического звена г. Пензы было проведено обследование 134 женщин фертильного возраста. Целью исследования была оценка изменений внутриклеточных процессов у пациенток с поражениями шейки матки на фоне ВПЧ.

Обследуемые женщины были разделены на две группы:

• основную с гистологически подтвержденным диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени (CIN II);

• группу контроля, которую составили условно здоровые пациентки без патологии шейки матки и без ВПЧ.

Критерии включения: 

1. В группе контроля – пациентки в возрасте от 18 до 39 лет, без ВПЧ, без патологии шейки матки.

2. В основной группе – пациентки от 18 до 39 лет, при гистологически верифицированном диагнозе CIN II, при наличии ВПЧ, по результату оценки нижних отделов родового тракта обязательным было заключение «нормоценоз», а также использование барьерного метода контрацепции на протяжении всего исследования.

Критерии исключения:

1. Пациентки, которые не могли следовать условиям протокола.

2. Положительный тест на беременность и период лактации.

3. Экстрагенитальные заболевания, способные повлиять на результаты работы.

Все пациентки первой группы были случайным образом разделены на подгруппы:

• подгруппа А – 53 женщины, которые проходили терапию CIN II в соответствии с действующими нормативными актами;

• подгруппа Б – 53 женщины, которым проводили лечение CIN II согласно тем же клиническим рекомендациям, а также применяли лекарственную терапию.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Были получены статистически значимые различия показателей внутри подгрупп, а также между основной группой и группой контроля, в том числе в разные временные промежутки (3, 9 и 12 месяцев).

По результатам комбинированного лечения, которое включало эксцизию и прием препарата, отмечены более низкие уровни каспаз 3, 8 и 9. Таким образом, показатели апоптоза в подгруппе Б были статистически значимо ниже показателей подгруппы А за аналогичный временной промежуток и стремились к значениям группы контроля.

Полученные данные объясняются вероятной активацией клеточного иммунитета посредством NK-клеток, поскольку терапевтический препарат поэтапно стимулирует лизис клеток, пораженных ВПЧ. Поэтому у женщин, которые получали только оперативное лечение, клетки были «сокрыты» от Т-клеточного звена иммунитета за счет блокирования вирусом NK-клеток.

В ходе анализа колебаний значений маркеров апоптоза при CIN II были выявлены различия в содержании каспаз у пациенток обеих групп. Полученные данные позволяют сделать вывод о стимуляции апоптотических защитных механизмов из-за воздействия вирусных агентов на эпителиоциты. Формирование апоптоз-резистентного фенотипа происходит посредством стимуляции рецепторного аппарата, локализованного на поверхности эпителиальной клетки и тесно связанного с программированной клеточной гибелью.

Кроме того, можно отметить, что апоптотические взаимодействия при неопластических процессах средней степени подтверждаются повышением показателей каспаз 3, 8, 9. Эти изменения говорят о поэтапном ответе от локальных защитных механизмов. Результаты исследования показывают, что при внедрении ВПЧ в клеточные процессы начинается стимуляция центров апоптоза, активация которых необходима для ликвидации зараженного участка.

Можно предположить, что клеточные процессы, вовлеченные в реализацию вирусологических механизмов, тесно взаимодействуют и влияют на апоптотические программы. Стартом каскада реакций клеточной программированной гибели является момент интеграции вируса в клетку.

По литературным данным, активация апоптотического пути тесно взаимосвязана с ингибированием активности онкопротеина Е6: постепенное взаимодействие вирусного агента с системой клетки приводит к блокированию иммунного локального ответа.

В рамках данной работы были определены колебания апопотических маркеров, которые коррелировали с вирусной нагрузкой и непосредственно с результатами гистологического исследования. Это подтверждает воздействие данных механизмов на становление неопластического процесса в цервикальной зоне под влиянием ВПЧ.

ВЫВОДЫ

1. Определена тенденция к снижению концентрации вируса или полное отсутствие ВПЧ у пациенток подгруппы, получавшей в дополнение к хирургическому лечению противовирусную терапию.

2. Полученные данные подчеркивают необходимость расширенного подхода к лечению пациенток с вирусной нагрузкой и неоплазией средней степени. Такой подход должен включать хирургический этап, а также применение разрешенных препаратов с противовирусной активностью. Данная тактика ведения пациенток наиболее успешна. Кроме того, она позволит обеспечить отсроченные благоприятные результаты лечения.

Полная версия статьи «Изменения внутриклеточных процессов при патологических состояниях цервикальной зоны» (автор: Артёмова О.И. // Женское здоровье и репродукция, 2025, № 3 (68) доступна на сайте

Читайте по теме: 

→ «Содержание цитокинов различных групп в цервикальной слизи при интраэпителиальной неоплазии шейки матки» (авторы: Ригер А.Н., Антонова И.Б., Харченко Н.В., Каприн А.Д. // Женское здоровье и репродукция, 2024, № 1 (62):

«Как при невыраженных, так и при тяжелых изменениях шейки матки концентрации ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, IP-10 и MCP-1 в слизи была достоверно меньше, чем в контрольной группе. <…> Содержание цитокининов в слизи цервикального канала у пациенток с ЦИН достоверно отличается от локального цитокинового профиля здоровых женщин. Дальнейшие исследования участия цитокинов в развитии ЦИН позволят более точно охарактеризовать механизмы канцерогенеза женской репродуктивной системы».

→ «Поиск маркеров при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки методом хромато-масс-спектрометрии» (авторы: Аттоева Д.И., Стародубцева Н.Л., Назарова Н.М., Токарева А.О., Чаговец В.В., Кукаев Е.Н., Франкевич В.Е., Сухих Г.Т. // Доктор.Ру, 2021, 20 (8), С. 48–58):

«Идентифицированы липиды классов холестериновых эфиров, фосфатидилхолинов, церамидов и сфингомиелинов, которые делают потенциально возможной дифференциальную диагностику нормы, цервицита, SIL низкой и высокой степени, рака шейки матки (РШМ). Точность моделей для режимов положительных и отрицательных ионов составила 70% и 71% соответственно. Итоговая модель имела точность 79%, высокую прогностическую способность для цервицита и РШМ и среднюю – для SIL низкой степени относительно нормы».